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Un nuevo tratamiento basado en CRISPR para una enfermedad hepática rara y mortal depende de una inyección que contiene tanto un ARN mensajero que codifica una enzima de corte de ADN (blanco) como otro ARN (azul) que lo guía hasta una secuencia genética específica (verde). ELLA MARU STUDIO/Science Source |
Edición genética "in vivo" con CRISPR-Cas9 para la amiloidosis por transtiretina
Una infusión intravenosa de CRISPR redujo los niveles de una proteína causante de la enfermedad in vivo por primera vez en humanos, según los resultados provisionales de un ensayo de fase I.
A los 28 días, la reducción media de la transtiretina (TTR) en suero era del 87% en tres personas con amiloidosis hereditaria por transtiretina (ATTR) con polineuropatía que habían recibido una única dosis de 0,3 mg/kg de NTLA-2001, un tratamiento con CRISPR-Cas9, informaron el doctor Julian Gillmore, del University College de Londres (Inglaterra), y sus coautores, en New England Journal of Medicine.
CRISPR-Cas9, una herramienta similar a las tijeras que puede cortar y editar el ADN, tenía como objetivo inactivar el gen TTR en las células del hígado para evitar que se produjera la proteína TTR mal plegada. El hígado produce más del 99% de la TTR circulante.
"Se trata de la primera demostración con éxito de la edición terapéutica de genes en el cuerpo de los pacientes, lo que supone un hito en la medicina moderna", afirma el doctor Kiran Musunuru, director del Programa de Orígenes Genéticos y Epigenéticos de las Enfermedades de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia, que no participó en el estudio.
"Los investigadores utilizaron la tecnología de nanopartículas lipídicas -la misma tecnología utilizada en las vacunas de ARNm COVID-19- para introducir CRISPR en el hígado, con el objetivo de desactivar un gen responsable de la amiloidosis hereditaria ATTR", dijo Musunuru a MedPage Today.
"Lo sorprendente de este primer estudio en humanos no es sólo que el tratamiento haya funcionado, sino que lo haya hecho extremadamente bien en los pacientes, en un caso desactivando el gen de la enfermedad casi al 100%. Es como lanzar un cohete con la esperanza de que sólo entre en órbita, pero que llegue hasta la luna en el primer intento".
En otros estudios, los investigadores han extraído células madre sanguíneas de personas con anemia falciforme y beta-talasemia, las han editado con CRISPR y las han vuelto a infundir a los pacientes. Una inyección subretiniana también ha administrado CRISPR en un ensayo con personas con ceguera hereditaria.
Sin embargo, los hallazgos de NTLA-2001 son los "primeros datos clínicos que sugieren que podemos editar con precisión células diana dentro del cuerpo para tratar enfermedades genéticas con una única infusión intravenosa de CRISPR", señaló el doctor John Leonard, presidente y director general de Intellia Therapeutics, que copatrocinó el ensayo con Regeneron Pharmaceuticals.
"Resolver el reto de la administración selectiva de CRISPR-Cas9 en el hígado, como hemos hecho con NTLA-2001, también abre la puerta al tratamiento de una amplia gama de otras enfermedades genéticas con nuestra plataforma modular, y tenemos la intención de movernos rápidamente para avanzar y ampliar nuestra cartera de productos", dijo Leonard en un comunicado.
NTLA-2001 se basa en el sistema de repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente espaciadas y la endonucleasa Cas9 asociada (CRISPR-Cas9). Consiste en una nanopartícula lipídica que encapsula el ARN mensajero de la proteína Cas9 y un único ARN guía dirigido a la TTR.
El estudio de fase I en curso examinó la seguridad y los efectos farmacodinámicos de dosis únicas de NTLA-2001 en seis pacientes con amiloidosis hereditaria ATTR con polineuropatía en Inglaterra y Nueva Zelanda. Tres personas recibieron 0,1 mg/kg y otras tres 0,3 mg/kg. Los niveles de TTR en suero se midieron al inicio y en el día 28, momento en el que el efecto del fármaco alcanza su nadir permanente en los estudios preclínicos.
Los participantes tenían entre 46 y 64 años, y cuatro eran hombres. El peso corporal oscilaba entre 70 y 90 kg. Tres pacientes tenían una mutación p.T80A, dos una mutación p.S97Y y uno una mutación p.H110D. Tres pacientes no habían recibido ningún tratamiento previo; tres habían recibido previamente diflunisal.
El tratamiento con NTLA-2001 condujo a reducciones dependientes de la dosis en la TTR sérica. En el día 28, los niveles medios de TTR en suero disminuyeron en un 52% (rango, 47% a 56%) en el grupo de 0,1 mg/kg y en un 87% (rango, 80% a 96%) en el grupo de 0,3 mg/kg.
En ambos niveles de dosis, NTLA-2001 pareció ser bien tolerado, sin efectos adversos graves ni hallazgos hepáticos.
La amiloidosis hereditaria ATTR es una enfermedad rara y rápidamente progresiva causada por una mutación en el gen TTR que da lugar a la acumulación de transtiretina mal plegada y conduce a depósitos amiloides en el corazón, el tracto gastrointestinal y los nervios periféricos. La esperanza de vida es de 3 a 15 años tras la aparición de la neuropatía.
Dos tratamientos para tratar el dolor nervioso de la amiloidosis ATTR hereditaria obtuvieron la aprobación de la FDA en 2018: patisiran (Onpattro), un fármaco de interferencia de ARN que requiere una infusión intravenosa cada 3 semanas, e inotersen (Tegsedi), un fármaco dirigido al ARN que reduce la producción de la proteína TTR mediante una inyección subcutánea semanal. Ambos fármacos lograron descensos significativos de la TTR sérica en los ensayos clínicos; patisiran mostró una reducción media del 81% e inotersen redujo la concentración sérica en un 71%.
Las implicaciones clínicas del estudio NTLA-2001 podrían ser profundas, señaló el doctor Joel Buxbaum, del Instituto de Investigación Scripps de La Jolla (California), que no participó en el estudio. "Si, como suponen los autores, el efecto es permanente y sin efectos fuera del objetivo cuando se estudie en una población de pacientes mucho mayor, sería una mejora significativa [sobre] las terapias actuales para esta clase de trastornos, al menos con respecto a la frecuencia de la terapia", dijo.
"Sin embargo, todo eso depende del efecto clínico de la supresión a largo plazo de la síntesis de TTR hepática", dijo Buxbaum a MedPage Today. "En los estudios publicados sobre las diversas terapias para la ATTR disponibles en la actualidad, aproximadamente un tercio de los sujetos tienen una respuesta clínica escasa o nula, independientemente del grado de supresión de los niveles de proteína circulante, lo que sugiere que, si bien es probable que la disminución de la oferta para la agregación de TTR sea necesaria para la respuesta clínica, puede no ser suficiente para una eficacia terapéutica óptima o profunda."
En el ensayo de fase I de NTLA-2001 se inscribirán hasta 38 adultos, con una fase de dosis única ascendente seguida de una fase de expansión de dosis que incluirá medidas clínicas de la función neurológica, dijo Intellia. Una vez completados los estudios de fase I, la empresa tiene previsto pasar a estudios pivotales para las manifestaciones de polineuropatía y cardiomiopatía de la amiloidosis ATTR.
Fuentes:
New England Journal of Medicine
Source Reference: Gillmore JD, et al "CRISPR-Cas9 in vivo gene editing for transthyretin amyloidosis" N Engl J Med 2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2107454.
Creditos: https://www.medpagetoday.com/