Vea También
 |
| "Portrait of a young business woman at office" by petukhov.anton is licensed under CC BY 2.0 |
Funciones específicas de la isoforma AKT en el comportamiento afectivo, la memoria espacial y la extinción relacionada con los trastornos psiquiátricos
La AKT está implicada en los trastornos neurológicos. AKT tiene tres isoformas, AKT1/AKT2/AKT3, con una expresión específica del tipo de célula cerebral que puede influir diferencialmente en el comportamiento. Por lo tanto, examinamos la isoforma única de Akt, la Akt1 condicional específica del cerebro y los ratones mutantes dobles de Akt1/3 en comportamientos relevantes para los trastornos neuropsiquiátricos. Dado que el sexo es un factor determinante de estos trastornos pero poco conocido, el sexo fue una variable experimental en nuestro diseño. Nuestros estudios revelaron efectos específicos de la isoforma AKT y del sexo en la ansiedad, la memoria espacial y contextual y la extinción del miedo. En los machos mutantes de Akt1, la restauración de AKT1 mediada por un virus en el córtex prefrontal rescató los fenotipos de extinción. Identificamos un nuevo papel para AKT2 y funciones superpuestas para AKT1 y AKT3 en la memoria a largo plazo. Por último, encontramos que los efectos del comportamiento específicos del sexo no estaban mediados por la expresión de AKT o las diferencias de activación entre los sexos. Estos resultados ponen de manifiesto que el sexo es una variable biológica y que la señalización de AKT específica para cada isoforma o tipo celular es un objetivo potencial para mejorar el tratamiento de los trastornos neuropsiquiátricos.
La proteína clave para el aprendizaje y la memoria se comporta de forma diferente en los hombres que en las mujeres.
Cuando se trata de desarrollar fármacos para las enfermedades mentales, existen tres retos que confunden:
- Los hombres y las mujeres las experimentan de forma diferente, con cosas como la depresión y la ansiedad mucho más comunes en las mujeres.
- Un fármaco que funciona para una persona puede no hacerlo para otra, y los efectos secundarios abundan.
Una nueva investigación de la Universidad de California en Boulder, publicada en la revista eLIfe, arroja luz sobre una de las razones por las que pueden existir esas diferencias individuales. Resulta que una proteína clave del cerebro llamada AKT puede funcionar de forma diferente en los hombres que en las mujeres. El estudio también ofrece una visión más cercana de dónde, precisamente, en el cerebro pueden ir mal las cosas, marcando un paso importante hacia terapias más específicas y menos dañinas.
"El objetivo final es encontrar la grieta en la armadura de la enfermedad mental, es decir, las proteínas del cerebro a las que podemos dirigirnos específicamente sin afectar a otros órganos ni causar efectos secundarios", dice Charles Hoeffer, profesor adjunto de fisiología integradora en el Instituto de Genética del Comportamiento. "La personalización también es clave. Tenemos que dejar de golpear todas las enfermedades mentales con el mismo martillo".
La materia de la que están hechos los recuerdos
Descubierta en la década de 1970 y más conocida por su posible papel como causante del cáncer cuando muta, la AKT ha sido identificada más recientemente como un actor clave en la promoción de la "plasticidad sináptica". Se trata de la capacidad del cerebro para reforzar las conexiones entre las neuronas en respuesta a la experiencia.
"Digamos que ves un tiburón y te asustas y tu cerebro quiere formar un recuerdo. Tiene que fabricar nuevas proteínas para codificar ese recuerdo", explica Hoeffer.
La AKT es una de las primeras proteínas que se pone en marcha, y pone en marcha una serie de proteínas en esa fábrica de memoria. Sin ella, sospechan los investigadores, no podemos aprender nuevos recuerdos ni extinguir los antiguos para dejar espacio a otros nuevos y menos dañinos.
Estudios anteriores han relacionado las mutaciones del gen AKT con una serie de problemas, desde la esquizofrenia y el trastorno de estrés postraumático hasta el autismo y el Alzheimer.
Pero, como han descubierto las investigaciones anteriores de Hoeffer, no todos los AKT son iguales:
Los distintos sabores, o isoformas, funcionan de forma diferente en el cerebro. Por ejemplo, la AKT2, que se encuentra exclusivamente en las células cerebrales con forma de estrella llamadas astroglia, suele estar implicada en el cáncer cerebral.
La AKT3 parece ser importante para el crecimiento y el desarrollo del cerebro. Y AKT1, en combinación con AKT2 en la corteza prefrontal del cerebro, parece ser fundamental para el aprendizaje y la memoria.
"Estas sutiles diferencias podrían ser realmente importantes si se quisieran personalizar los tratamientos para las personas", explica Marissa Ehringer, profesora asociada de fisiología integrativa que colaboró con Hoeffer en algunas de las investigaciones.
Las diferencias entre hombres y mujeres
Tras tres años de trabajo, el nuevo estudio añade una nueva e importante arista a la historia. Siguiendo las directrices de los Institutos Nacionales de la Salud, que en los últimos seis años han empezado a exigir a los investigadores que incluyan animales machos y hembras en los estudios, se ha analizado detenidamente cómo los ratones machos y hembras responden de forma diferente a la pérdida de varias isoformas de AKT.
"Descubrimos que la diferencia entre machos y hembras era tan grande que se convirtió en el centro de nuestro trabajo", dijo Hoeffer. "Era como la noche y el día".
Por ejemplo, los ratones macho cuyo AKT1 funcionaba con normalidad eran mucho mejores que los que carecían de la proteína cuando se trataba del "aprendizaje por extinción", es decir, la sustitución de un viejo recuerdo, o asociación, que ya no es útil. (Imagínese que se desprende del recuerdo de su ruta favorita para volver a casa desde el trabajo porque se ha mudado, o que disocia un sonido fuerte con el peligro).
En el caso de los ratones hembras, no hubo mucha diferencia.
Se necesita y se está investigando mucho más, pero Hoeffer sospecha que muchas otras proteínas clave del cerebro comparten matices similares, con diferentes sabores que sirven para diferentes propósitos o que actúan de manera diferente en hombres y mujeres.
Dado que uno de cada cinco adultos estadounidenses padece una enfermedad mental y que las mujeres tienen cuatro veces más probabilidades de padecerla a lo largo de su vida, Hoeffer espera que, al desentrañar todos esos matices, se pueda avanzar hacia tratamientos mejores y más seguros.
"Para ayudar a más personas que padecen enfermedades mentales necesitamos saber mucho más sobre la diferencia entre los cerebros masculinos y femeninos y cómo podrían tratarse de forma diferente", afirma Hoeffer. "Este estudio es un paso importante en esa dirección".
Fuentes, créditos y referencias:
Referencia: "Funciones específicas de la isoforma de AKT en el comportamiento afectivo, la memoria espacial y la extinción relacionada con los trastornos psiquiátricos", por Helen Wong, Josien Levenga, Lauren LaPlante, Bailey Keller, Andrew Cooper-Sansone, Curtis Borski, Ryan Milstead, Marissa Ehringer y Charles Hoeffer, 16 de diciembre de 2020, eLife.
DOI: 10.7554/eLife.56630