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Efecto de las mutaciones del aislado clínico o del sitio de clivaje en la proteína pico del SARS-CoV-2 sobre la estabilidad de la proteína, el clivaje y la fusión célula-célula
Resumen
La proteína trímera del coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo 2 (SARS-CoV-2) es la única proteína viral responsable tanto de la unión viral a una célula huésped como del evento de fusión de membranas necesario para la entrada celular. Además de facilitar la fusión necesaria para la entrada del virus, S también puede impulsar la fusión célula-célula, un efecto patógeno observado en los pulmones de los pacientes infectados por el SARS-CoV-2. Aunque varios estudios han investigado los requisitos del S implicados en la entrada de la partícula viral, el examen de la estabilidad del S y los factores implicados en la fusión célula-célula del S siguen siendo limitados. Se ha identificado un sitio de corte de furina en la frontera entre las subunidades S1 y S2 (S1/S2), junto con sitios de corte putativos de catepsina L y serina proteasa 2 transmembrana dentro de S2. Demostramos que el S debe ser procesado en la frontera S1/S2 para mediar en la fusión célula-célula y que las mutaciones en los sitios potenciales de corte dentro de la subunidad S2 alteran el procesamiento del S en la frontera S1/S2, impidiendo así la fusión célula-célula. También identificamos residuos dentro del péptido de fusión interno y la cola citoplasmática que modulan la fusión célula-célula mediada por S. Además, examinamos la estabilidad de S y la cinética de escisión de la proteína en una variedad de líneas celulares de mamíferos, incluida una línea celular de murciélago relacionada con la probable especie reservorio del SARS-CoV-2, y proporcionamos pruebas de que el procesamiento proteolítico altera la estabilidad del trímero S. Por lo tanto, este trabajo ofrece una visión de la estabilidad del S, el procesamiento proteolítico y los factores que median en la fusión célula-célula del S, todo lo cual ayuda a dar una comprensión más completa de este objetivo terapéutico de alto perfil.
Un nuevo estudio de la Facultad de Medicina de la Universidad de Kentucky, publicado en el Journal of Biological Chemistry, proporciona información fundamental sobre la proteína de espiga del SARS-CoV-2.
La proteína spike se encuentra en la superficie del SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19, y es responsable de su entrada en las células del huésped. Debido a esta función, es el objetivo de la mayoría de las vacunas contra el COVID-19, incluidas las vacunas de ARNm de Pfizer/BioNTech y Moderna.
"La proteína de la espiga representa una de las dianas terapéuticas más importantes del COVID-19", afirmó Becky Dutch, director del estudio, vicedecano de investigación de la Facultad de Medicina y director del Departamento de Bioquímica Molecular y Celular. "Este estudio proporciona a los científicos una comprensión más completa del funcionamiento de la proteína, lo que es importante para el desarrollo continuo de vacunas y terapias".
El estudio de Dutch permite conocer la estabilidad de la proteína spike, cómo promueve la fusión entre células y cómo se modifica. Su equipo examinó el efecto de las mutaciones en aislados clínicos del virus sobre la estabilidad y la función de la proteína. También observaron la síntesis y el procesamiento de la proteína espiga en células de murciélago para entender si se observaban diferencias.
El estudio descubrió que la mayor parte de la proteína de espiga se degrada en 24 horas, lo que permite comprender mejor el proceso de infección y vacunación. Dado que las vacunas de ARNm funcionan dando instrucciones a nuestras células para que fabriquen la proteína de la espiga, este hallazgo permite saber durante cuánto tiempo estará presente la proteína recién fabricada.
El equipo de Dutch también examinó el papel de los factores clave del huésped en la fusión entre células. Además de unir el virus a las células objetivo, la proteína spike puede provocar la fusión entre la célula en la que se fabrica y una célula vecina, un efecto observado en los pulmones de los pacientes de COVID-19.
Dutch afirma que se ha investigado relativamente poco sobre la fusión o la estabilidad de la proteína spike entre células, por lo que el estudio contribuirá a dar a los investigadores una imagen completa de cómo se fabrican las proteínas y cómo funcionan.
Fuentes, créditos y referencias:
Chelsea T. Barrett et al, Effect of clinical isolate or cleavage site mutations in the SARS-CoV-2 spike protein on protein stability, cleavage, and cell–cell fusion, Journal of Biological Chemistry (2021). DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100902
Créditos a PhysOrg