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Ahora, un nuevo estudio publicado en Cell Stem Cell describe el mecanismo
que subyace a la memoria inflamatoria, también denominada comúnmente
inmunidad entrenada, y sugiere que el fenómeno puede ser universal en
diversos tipos de células.
"Esto ocurre en las células asesinas naturales, las células T, las células
dendríticas de la piel humana y las células madre epidérmicas de los
ratones", dice Samantha B. Larsen, antigua estudiante de posgrado en el
laboratorio de Elaine Fuchs en la Universidad Rockefeller. "Las similitudes
en el mecanismo son sorprendentes, y pueden explicar la naturaleza remitente
y recidivante de los trastornos inflamatorios crónicos en los seres
humanos".
Inmunidad no reconocida
Cuando pensamos en nuestro sistema inmunitario, nos referimos por defecto a
la inmunidad específica: ese cuadro de células T y B entrenado, por la
experiencia o la vacunación, para recordar los contornos específicos del
último patógeno que irrumpió en nuestro cuerpo. Pero hay una estrategia
menos específica disponible para muchas células, conocida como inmunidad
entrenada. Su efecto es más breve, pero de mayor alcance. La inmunidad
entrenada permite a las células responder a amenazas totalmente nuevas
recurriendo a los recuerdos generales de la inflamación.
Los científicos sospechan desde hace tiempo que incluso las células que no
participan tradicionalmente en la respuesta inmunitaria tienen la capacidad
rudimentaria de recordar agresiones anteriores y aprender de la experiencia.
El laboratorio de Fuchs hizo hincapié en este punto en un estudio de 2017
publicado en Nature al demostrar que la piel de un ratón que se había
recuperado de una irritación se curó 2,5 veces más rápido que la piel normal
cuando se expuso a una irritación en una fecha posterior.
Una de las explicaciones, propuso el equipo de Fuchs, podrían ser los
cambios epigenéticos en el propio genoma de las células de la piel. Durante
la inflamación, las regiones del ADN que suelen estar fuertemente enrolladas
alrededor de las proteínas histónicas se desenredan para transcribir una
respuesta genética al ataque. Incluso después de que el polvo se asiente, un
puñado de estos dominios de memoria permanecen abiertos y cambiados. Algunas
de sus histonas asociadas han sido modificadas desde el ataque, y las
proteínas conocidas como factores de transcripción se han enganchado al ADN
expuesto. Una célula que antes era ingenua está ahora preparada para su
próxima lucha.
Pero el mecanismo molecular que explicaba este proceso, y cómo la célula
podía utilizarlo para responder a tipos de inflamación y lesiones que nunca
había visto antes, seguía siendo un misterio.
Dentro de un dominio de memoria
Así que el laboratorio de Fuchs volvió a exponer la piel de los ratones a
sustancias irritantes y observó cómo las células madre de la piel cambiaban.
"Nos centramos en las regiones del genoma que se vuelven accesibles durante
la inflamación y que permanecen accesibles después", explica Christopher
Cowley, estudiante de posgrado en el laboratorio de Fuchs. "Llamamos a estas
regiones dominios de memoria, y nuestro objetivo era explorar los factores
que las abren, las mantienen abiertas y las reactivan por segunda
vez".
Observaron unas 50.000 regiones dentro del ADN de las células madre que se
habían desenredado para responder a la amenaza, pero unos meses después sólo
unas 1.000 permanecían abiertas y accesibles, distinguiéndose como dominios
de memoria. Curiosamente, muchos de estos dominios de memoria eran las
mismas regiones que se habían desenredado más prodigiosamente en los
primeros días de la inflamación de la piel.
Los científicos profundizaron y descubrieron un mecanismo de dos pasos en el
corazón de la inmunidad entrenada. El proceso gira en torno a los factores
de transcripción, proteínas que rigen la expresión de los genes, y gira en
torno a los factores de transcripción gemelos conocidos como JUN y
FOS.
El factor de transcripción STAT3, específico del estímulo, responde en
primer lugar, desplegado para coordinar una respuesta genética a un género
particular de inflamación. Esta proteína pasa el testigo a JUN-FOS, que se
posa sobre el material genético desenrollado para unirse a la melé. El
factor de transcripción específico que hizo sonar la alarma original acabará
volviendo a casa; FOS se alejará cuando el tumulto se calme. Pero JUN se
mantiene como centinela, vigilando el dominio de memoria abierto con un
grupo de otros factores de transcripción, a la espera de su próxima
batalla.
Cuando la irritación ataca de nuevo, JUN está preparada. Rápidamente recluta
a FOS en el dominio de memoria y el dúo se lanza a la batalla. Esta vez no
es necesario ningún factor de transcripción específico para responder a un
tipo concreto de inflamación y poner en marcha la bola. El sistema se activa
unilateralmente en respuesta a prácticamente cualquier estrés, una presteza
que no siempre beneficia al resto del organismo.
Más vale olvidar
La inmunidad entrenada puede parecer una bendición para la salud humana. Las
células inmunitarias veteranas parecen producir respuestas inmunitarias más
amplias; las células cutáneas experimentadas deberían curarse más rápido
cuando se las hiere.
Pero el mismo mecanismo que mantiene a las células en alerta máxima puede
infundir una especie de paranoia molecular en los trastornos inflamatorios
crónicos. Cuando el laboratorio de Fuchs examinó los datos recogidos de los
pacientes que padecen esclerosis sistémica, por ejemplo, encontró pruebas de
que la JUN puede estar asentada justo en los dominios de memoria de las
células afectadas, picando para incitar una discusión en respuesta al más
mínimo desacuerdo.
"Estas discusiones no tienen por qué ser siempre desagradables, ya que los
animales se benefician de la rápida curación de sus heridas y las plantas
expuestas a un patógeno suelen estar protegidas contra otros", dice Fuchs.
"Dicho esto, es posible que los trastornos inflamatorios crónicos deban su
dolorosa existencia a la capacidad de sus células para recordar, y a los FOS
y JUN, que responden universalmente al estrés".
Los científicos esperan que arrojar luz sobre una posible causa de las
enfermedades inflamatorias crónicas pueda ayudar a los investigadores a
desarrollar tratamientos para estas afecciones. "Los factores y las vías que
identificamos aquí podrían ser objeto de atención, tanto en las fases
iniciales de la enfermedad como, posteriormente, durante las fases de
recaída de la misma", afirma Cowley. Larsen añade: "Tal vez estos factores
de transcripción podrían utilizarse como objetivo general para inhibir el
recuerdo de las memorias que causan la inflamación crónica".
Fuentes, créditos y referencias:
DOI: 10.1016/j.stem.2021.07.001