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| El poro del canal (azul) de un receptor olfativo se dilata (rosa) cuando una molécula de olor se une al receptor. Crédito: Laboratorio de Neurofisiología y Comportamiento de la Universidad Rockefeller |
Todos los sentidos deben tener en cuenta la riqueza del mundo, pero nada iguala el reto al que se enfrenta el sistema olfativo que subyace a nuestro sentido del olfato. Sólo necesitamos tres receptores en nuestros ojos para percibir todos los colores del arco iris, ya que las distintas tonalidades surgen como ondas de luz que varían en una sola dimensión, su frecuencia. Sin embargo, el vibrante mundo de los colores palidece en comparación con la complejidad del mundo químico, con sus muchos millones de olores, cada uno de ellos compuesto por cientos de moléculas, que varían enormemente en forma, tamaño y propiedades.
El olor del café, por ejemplo, surge de una combinación de más de 200 componentes químicos, cada uno de los cuales es estructuralmente diverso, y ninguno de los cuales huele realmente a café por sí solo.
"El sistema olfativo tiene que reconocer un gran número de moléculas con sólo unos pocos cientos de receptores de olor o incluso menos", dice la neurocientífica del Rockefeller Vanessa Ruta. "Está claro que ha tenido que evolucionar un tipo de lógica diferente a la de otros sistemas sensoriales".
En un nuevo estudio, Ruta y sus colegas ofrecen respuestas a la cuestión del reconocimiento de los olores, que lleva décadas planteada, proporcionando las primeras vistas moleculares de un receptor olfativo en funcionamiento.
Los hallazgos, publicados en Nature, revelan que los receptores olfativos siguen, en efecto, una lógica raramente vista en otros receptores del sistema nervioso. Mientras que la mayoría de los receptores tienen una forma precisa para emparejarse con solo unas pocas moléculas seleccionadas de forma cerrada, la mayoría de los receptores olfativos se unen a un gran número de moléculas diferentes. Su promiscuidad en el emparejamiento con una variedad de olores permite que cada receptor responda a muchos componentes químicos. A partir de ahí, el cerebro puede averiguar el olor teniendo en cuenta el patrón de activación de las combinaciones de receptores.
Reconocimiento holístico
Los receptores olfativos se descubrieron hace 30 años. Pero los científicos no han podido verlos de cerca y descifrar su funcionamiento estructural y mecánico, en parte porque estos receptores no se prestaban a los métodos de imagen molecular habitualmente disponibles. Para complicar aún más la cuestión, no parece haber ninguna razón para las preferencias de los receptores: un receptor de olor individual puede responder a compuestos que son estructural y químicamente diferentes.
"Para tener una idea básica del reconocimiento de los olores necesitamos saber cómo un solo receptor puede reconocer múltiples sustancias químicas diferentes, lo cual es una característica clave del funcionamiento del sistema olfativo y ha sido un misterio", dice Josefina del Mármol, postdoctorante en el laboratorio de Ruta.
Así que Ruta y del Mármol, junto con Mackenzie Yedlin, asistente de investigación en el laboratorio, se propusieron resolver la estructura de un receptor de olores aprovechando los recientes avances de la criomicroscopía electrónica. Esta técnica, que consiste en proyectar electrones sobre una muestra congelada, puede revelar construcciones moleculares extremadamente pequeñas en 3D, hasta sus átomos individuales.
El equipo recurrió a la cola de cerdo saltarina, un insecto terrestre cuyo genoma se ha secuenciado recientemente y que sólo tiene cinco tipos de receptores olfativos. Aunque el sistema olfativo de la cola de cerdo es sencillo, sus receptores pertenecen a una gran familia de receptores con decenas de millones de variantes que se cree que existen en los cientos de miles de especies de insectos diferentes. A pesar de su diversidad, estos receptores funcionan de la misma manera: Forman un canal iónico -un poro por el que fluyen partículas cargadas- que se abre sólo cuando el receptor encuentra su odorante objetivo, activando finalmente las células sensoriales que inician el sentido del olfato.
Los investigadores eligieron el OR5, un receptor de la cola de cerdo saltarina con una amplia capacidad de reconocimiento, que responde al 60 por ciento de las pequeñas moléculas que probaron.
A continuación, examinaron la estructura de OR5 sola y también unida a una sustancia química, ya sea el eugenol, una molécula de olor común, o el DEET, el repelente de insectos. "Aprendimos mucho comparando estas tres estructuras", dice Ruta. "Una de las cosas más bonitas que se pueden ver es que en la estructura no unida el poro está cerrado, pero en la estructura en la que está unida con eugenol o DEET, el poro se ha dilatado y proporciona una vía para que fluyan los iones".
Con las estructuras en la mano, el equipo se acercó para ver exactamente dónde y cómo las dos moléculas químicamente diferentes se unen al receptor. Existen dos ideas sobre las interacciones de los receptores de olores con las moléculas. Una es que los receptores han evolucionado para distinguir grandes franjas de moléculas respondiendo a una característica parcial pero definitoria de una molécula, como una parte de su forma. Otros investigadores han propuesto que cada receptor tiene varias bolsas en su superficie a la vez, lo que le permite alojar varias moléculas diferentes.
Pero lo que Ruta encontró no encaja en ninguno de esos escenarios. Resultó que tanto el DEET como el eugenol se unen en el mismo lugar y encajan completamente en un simple bolsillo dentro del receptor. Y, sorprendentemente, los aminoácidos que recubren el bolsillo no formaban enlaces químicos fuertes y selectivos con los odorantes, sino sólo enlaces débiles. Mientras que en la mayoría de los otros sistemas, los receptores y sus moléculas de destino son buenas parejas químicas, aquí parecían más bien conocidos amistosos. "Este tipo de interacciones químicas inespecíficas permiten reconocer diferentes odorantes", afirma Ruta. "De este modo, el receptor no es selectivo a una característica química específica. Más bien, reconoce la naturaleza química más general del odorante", afirma Ruta.
Y, tal y como ha revelado la modelización computacional, el mismo bolsillo podría albergar muchas otras moléculas de olor de la misma manera.
Pero la promiscuidad del receptor no significa que no tenga especificidad, dice Ruta. Aunque cada receptor responde a un gran número de moléculas, es insensible a otras. Además, una simple mutación en los aminoácidos del sitio de unión reconfiguraría ampliamente el receptor, cambiando las moléculas con las que prefiere unirse. Este último hallazgo también ayuda a explicar cómo los insectos han podido evolucionar muchos millones de variedades de receptores de olores adaptados a la amplia gama de estilos de vida y hábitats que encuentran.
Los hallazgos son probablemente representativos de muchos receptores olfativos, afirma Ruta. "Apuntan a principios clave en el reconocimiento de olores, no sólo en los receptores de los insectos, sino también en los receptores de nuestras propias narices que también deben detectar y discriminar el rico mundo químico".
Fuentes, créditos y referencias:
“The structural basis of odorant recognition in insect olfactory
receptors” by Josefina del Mármol, Mackenzie A. Yedlin and Vanessa Ruta,
4 August 2021, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-021-03794-8