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| A pesar de tener secuencias de aminoácidos muy similares, dos formas de la proteína actina tienen funciones distintas en el organismo. Un equipo dirigido por la Universidad de Pensilvania demostró que las diferencias en la secuencia de codificación de los nucleótidos entre las formas influyen en su función, afectando a la velocidad de producción de la proteína y, por consiguiente, al movimiento celular. Crédito: Kashina Lab/Universidad de Pensilvania |
Un estudio dirigido por la Universidad de Pensilvania muestra cómo, a pesar de tener secuencias de aminoácidos casi idénticas, dos formas de la proteína actina difieren en su función debido a sus distintas secuencias de nucleótidos.
La proteína actina es ubicua y esencial para la vida. En los mamíferos, cada célula expresa dos de sus formas, la beta-actina y la gamma-actina no muscular. A pesar de tener funciones distintas, las dos formas son casi idénticas, ya que comparten el 99% de su secuencia de aminoácidos.
Las investigaciones de Anna Kashina, de la Facultad de Medicina Veterinaria de Pennsylvania, y sus colegas han demostrado que, en contra del dogma científico, no son las ligeras diferencias en la secuencia de aminoácidos las que rigen las funciones discretas de estas proteínas en la célula. Más bien, sus secuencias de nucleótidos -las "letras" que componen su secuencia de codificación de ADN, que difieren en aproximadamente un 13% entre las dos formas- son responsables de sus funciones individuales en la supervivencia de los organismos y la migración celular.
Y en un nuevo estudio los investigadores ofrecen una explicación de por qué: El ARNm de la beta-actina se traduce en proteínas más rápidamente que la gamma-actina. Ambas formas ayudan a las células a moverse, pero el ritmo más rápido de la beta-actina parece hacer que la célula se fije a un sustrato con más fuerza, lo que ralentiza el movimiento celular.
"A nivel global y filosófico, esto amplía nuestra comprensión del código genético", dice Kashina, profesora de bioquímica en Penn Vet y autora principal del estudio, publicado en la revista eLife. "Solíamos creer que el papel de los nucleótidos era codificar aminoácidos, pero ahora vemos que, en realidad, las proteínas con la misma secuencia de aminoácidos tienen diferentes tasas de traducción, y eso marca una diferencia en su función".
Kashina utiliza el término "código silencioso" para referirse a la influencia de estas diferencias de nucleótidos. En un trabajo anterior, su equipo demostró que, en ratones, editar la secuencia de aminoácidos pero mantener el código de nucleótidos silencioso podía hacer que la gamma-actina se comportara como la beta-actina en el organismo. Normalmente, los ratones que carecen de beta-actina morirían antes de nacer, pero los investigadores demostraron que la edición del gen de la beta-actina para que tuviera la misma secuencia de aminoácidos que la gamma-actina mantenía a los ratones vivos gracias a las diferencias de nucleótidos.
Un hallazgo de un trabajo anterior, también publicado en eLife, motivó el nuevo trabajo. En ese estudio anterior, los investigadores descubrieron que el ARN de la beta-actina tenía una densidad de ribosomas mucho mayor que la de la gamma-actina. Los ribosomas son cruciales para la síntesis de proteínas a partir del ARN, lo que llevó a los científicos a plantear la hipótesis de que esta diferencia en la tasa de traducción de proteínas podría ser responsable de las diferentes funciones entre la gamma y la beta-actina.
Para probar su idea, utilizaron líneas celulares para expresar sólo las secciones codificantes de la beta-actina y la gamma-actina en células de ratón, así como sus versiones editadas: la beta-actina que había sido editada para tener la misma secuencia de aminoácidos que la gamma-actina y viceversa para la gamma-actina.
Cuando se puso a prueba en un experimento de curación de heridas, los investigadores descubrieron que la secuencia de nucleótidos era primordial para determinar la velocidad a la que la actina facilitaba el movimiento celular. Las células que sólo expresaban la actina beta típica migraban a la velocidad habitual, pero las que expresaban actina gamma se movían el doble de rápido. Las células que contenían versiones editadas de actina demostraron que esta diferencia depende de la secuencia de nucleótidos. La beta-actina editada para tener la secuencia de aminoácidos de la gamma se movía como las células que expresaban gamma-actina, y las que tenían gamma-actina editada para tener la secuencia de aminoácidos de la beta-actina se movían a la velocidad de las células que expresaban beta-actina.
Estos resultados sorprendieron a los investigadores, ya que esperaban que la mayor densidad de ribosomas en el ARNm de la beta-actina pudiera soportar una traducción más rápida y, por tanto, un movimiento más rápido. Y, efectivamente, cuando midieron la velocidad de traducción a nivel de una sola molécula, descubrieron que la traducción se produce aproximadamente el doble de rápido para la beta-actina que para la gamma-actina.
"Esperábamos que una traducción más rápida significara un movimiento más rápido", dice Kashina, "y eso no es lo que encontramos. Nos llevó mucho tiempo explicar por qué".
Lo que finalmente descubrieron fue que, aunque las subunidades de la beta-actina podían suministrarse más rápidamente que las de la gamma-actina, esa velocidad iba en detrimento de la velocidad de migración celular.
"Descubrimos que cuanto más rápido se suministra, mejor se adhiere la célula al sustrato", dice Kashina. "Crea una tracción adecuada, que es esencial para la migración normal. Y si no se suministra con la suficiente rapidez, la célula no puede adherirse correctamente y empieza a deslizarse. Así que eso explica nuestros resultados, aparentemente contraintuitivos".
Kashina y sus colegas planean seguir investigando el papel de la secuencia de nucleótidos, incluyendo por qué las fuerzas evolutivas condujeron a la producción de formas tan similares de actina y si el "código silencioso" está en funcionamiento en otras proteínas.
"Creemos que esto forma parte de una historia más amplia", afirma Kashina. "Creemos que las actinas no son las únicas proteínas que se comportan así. Hay varias familias de proteínas en el genoma humano que contienen proteínas muy similares codificadas por genes diferentes. Este código silencioso podría estar en juego también en esas familias".
Fuentes, créditos y referencias:
“Different translation dynamics of β-and γ-actin regulates cell
migration” by Pavan Vedula, Satoshi Kurosaka, Brittany MacTaggart, Qin
Ni, Garegin Papoian, Yi Jiang, Dawei Dong and Anna Kashina, 24 June
2021, eLife.
DOI: 10.7554/eLife.68712