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| Izquierda: una ilustración en 3D del núcleo que representa la teoría clásica de la organización del ADN en su centro. Derecha: Dando la vuelta al bol de ramenImagen microscópica del núcleo de una célula muscular de la mosca de la fruta. Las largas cadenas de ADN (rojo) están unidas a la lámina nuclear (verde), la capa interna de la membrana nuclear. Crédito: Instituto de Ciencias Weizmann |
Si se abre un libro de texto de biología y se repasan las imágenes que muestran cómo se organiza el ADN en el núcleo de la célula, lo más probable es que se empiece a sentir hambre; las cadenas de ADN parecerían un plato de ramen: largas cuerdas flotando en líquido. Sin embargo, según dos nuevos estudios -uno experimental y otro teórico- fruto de la colaboración entre los grupos de la profesora Talila Volk, del Departamento de Genética Molecular, y el profesor Sam Safran, del Departamento de Física Química y Biológica del Instituto de Ciencias Weizmann, esta imagen debería reconsiderarse. Aclararla es esencial, ya que la disposición espacial del ADN en el núcleo puede afectar a la expresión de los genes contenidos en la molécula de ADN y, por tanto, a las proteínas que se encuentran en la célula.
Esta historia comenzó cuando Volk estudiaba cómo las fuerzas mecánicas influyen en los núcleos celulares del músculo y encontró pruebas de que las contracciones musculares tenían un efecto inmediato en los patrones de expresión genética. "No pudimos profundizar en ello porque los métodos existentes se basaban en la obtención de imágenes de células conservadas químicamente, por lo que no lograban captar lo que ocurre en los núcleos celulares de un músculo real en funcionamiento", explica.
Para resolver este problema, la Dra. Dana Lorber, investigadora asociada del grupo de Volk, dirigió el diseño de un dispositivo que permite estudiar los núcleos musculares en larvas vivas de mosca de la fruta. El dispositivo mantiene a la diminuta y translúcida larva dentro de una ranura que le permite contraer y relajar sus músculos, pero mantiene su movimiento restringido para que pueda ser explorado por un microscopio de fluorescencia. Utilizando el dispositivo, los investigadores obtuvieron imágenes de los complejos internos, organizados linealmente, del ADN y sus proteínas (conocidos como cromatina), rodeados por la membrana de los núcleos musculares.
Lorber y la Dra. Daria Amiad-Pavlov, becaria postdoctoral del grupo de Volk, esperaban un cuenco lleno de ramen, pero se llevaron una sorpresa. En lugar de llenar todo el volumen del núcleo, los "fideos", o largas moléculas de cromatina, estaban organizados como una capa relativamente fina, adherida a sus paredes internas. De forma similar al resultado de la interacción entre el aceite y el agua, lo que se conoce como "separación de fases", la cromatina se separó del grueso del líquido en el interior del núcleo y encontró su lugar en sus afueras, mientras que la mayor parte del medio fluido permaneció en el centro. Los investigadores se dieron cuenta de que estaban en camino de abordar una cuestión biológica fundamental, es decir, cómo se organiza la cromatina, y por tanto el ADN, en el núcleo de un organismo vivo. "Pero los hallazgos fueron tan inesperados que tuvimos que asegurarnos de que no se había producido ningún error y de que esta organización era universal", afirma Lorber.
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| Las simulaciones de cromatina en 3D revelan que la organización de la cromatina en el núcleo depende de la interacción física entre la cromatina y la lámina nuclear. Cuando estas interacciones se debilitan (de izquierda a derecha) -como ocurre en varias enfermedades que van desde las distrofias musculares hasta los trastornos neurológicos- la cromatina se desplaza desde la periferia del núcleo hacia su centro. Crédito: Instituto de Ciencias Weizmann |
Tras asociarse con el grupo de Safran, llegaron a la conclusión de que no había habido ningún error. Safran y el Dr. Gaurav Bajpai, becario postdoctoral, construyeron un modelo teórico que incluía los factores físicos que rigen la organización de la cromatina en el núcleo, como las fuerzas relativas de atracción entre la cromatina y su entorno líquido y entre la cromatina y la membrana nuclear. El modelo predijo que la cromatina debería sufrir una separación de la fase líquida, dependiendo de la cantidad relativa de líquido (hidratación) en el núcleo. Además, la cromatina separada de la fase podría organizarse a lo largo del interior de la membrana nuclear, tal y como el equipo de Volk había descubierto en sus experimentos.
Los grupos también explicaron por qué en estudios anteriores de otros científicos, la cromatina parecía llenar los núcleos celulares. "Cuando los científicos colocan las células en un portaobjetos de cristal para estudiarlas al microscopio, cambian su volumen y las aplastan físicamente. Esto puede perturbar algunas de las fuerzas que rigen la disposición de la cromatina y reducir la distancia entre la parte superior del núcleo y su base", explica Safran.
Para asegurarse de que estos hallazgos no se limitaban a las células musculares de la mosca de la fruta, Lorber y Amiad-Pavlov unieron fuerzas con el Dr. Francesco Roncato, del grupo del Prof. Ronen Alon del Departamento de Inmunología, y examinaron glóbulos blancos humanos vivos. También en este caso, la cromatina estaba organizada de forma similar como una capa que recubre la pared nuclear interna. "Esto demostró que lo que habíamos encontrado era probablemente un fenómeno general, y que esta organización de la cromatina se había conservado probablemente a lo largo de la evolución", dice Amiad-Pavlov.
El estudio abre nuevas vías de investigación sobre la organización del ADN en la célula y, por extensión, sobre las fuerzas físicas que actúan sobre el núcleo y la cromatina y que pueden afectar a la expresión génica. Una posible dirección es explorar si existe una diferencia entre la organización del ADN en la salud y en la enfermedad. De ser así, esta diferencia podría explotarse en el diagnóstico, por ejemplo, como un nuevo parámetro para detectar células cancerosas. En el estudio del desarrollo embrionario, la exploración de la organización del ADN puede ayudar a aclarar si las fuerzas mecánicas afectan a la diferenciación de las células en nuevos destinos. Por último, se sabe que la rigidez de la superficie sobre la que se colocan las células puede alterar la expresión de sus genes. El nuevo estudio sugiere que esto puede tener que ver con el empuje y la tracción de la superficie sobre la membrana nuclear y el impacto resultante en la organización del ADN dentro del núcleo. Una mejor comprensión de esta interacción podría ayudar a controlar la expresión de los genes en las células empleadas para diseñar tejidos con las propiedades deseadas.
Fuentes, créditos y referencias:
Daria Amiad-Pavlov et al, Live imaging of chromatin distribution reveals novel principles of nuclear architecture and chromatin compartmentalization, Science Advances (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abf6251
Gaurav Bajpai et al, Mesoscale phase separation of chromatin in the nucleus, eLife (2021). DOI: 10.7554/eLife.63976