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Al combinar la quimioterapia, la lesión del tumor y la inmunoterapia, los investigadores demuestran que se puede volver a activar el sistema inmunitario para destruir los tumores en ratones.
Los investigadores del MIT han descubierto una nueva forma de activar el sistema inmunitario para que ataque a los tumores, lo que esperan que permita utilizar la inmunoterapia contra más tipos de cáncer. Yaffe y Darrell Irvine, catedrático de Underwood-Prescott con nombramientos en los departamentos de Ingeniería Biológica y Ciencia e Ingeniería de los Materiales del MIT, y director asociado del Instituto Koch, son los autores principales del estudio, que aparece hoy en Science Signaling. El postdoctorado del MIT Ganapathy Sriram y Lauren Milling PhD '21 son los autores principales del artículo.
Su novedoso método consiste en extraer las células tumorales del cuerpo, tratarlas con fármacos de quimioterapia y volver a colocarlas en el tumor. Cuando se administran junto con fármacos que activan las células T, estas células cancerosas lesionadas parecen actuar como una señal de socorro que estimula a las células T a entrar en acción.
"Cuando se crean células con daños en el ADN pero que no mueren, en determinadas condiciones esas células vivas y lesionadas pueden enviar una señal que despierte el sistema inmunitario", afirma Michael Yaffe, catedrático de ciencias David H. Koch, director del Centro de Medicina de Precisión del Cáncer del MIT y miembro del Instituto Koch de Investigación Integral del Cáncer del MIT.
Activación de las células T
Una clase de fármacos utilizados actualmente en la inmunoterapia contra el cáncer son los inhibidores del bloqueo de puntos de control, que frenan las células T que se han "agotado" y no pueden atacar los tumores. Estos fármacos han tenido éxito en el tratamiento de algunos tipos de cáncer, pero no funcionan contra muchos otros.
Yaffe y sus colegas se propusieron mejorar el rendimiento de estos fármacos combinándolos con fármacos de quimioterapia citotóxica, con la esperanza de que la quimioterapia pudiera ayudar a estimular el sistema inmunitario para eliminar las células tumorales.
El equipo del MIT comenzó tratando las células cancerosas con varios fármacos quimioterapéuticos diferentes, en distintas dosis. Veinticuatro horas después del tratamiento, los investigadores añadieron células dendríticas a cada placa, seguidas 24 horas después por células T. A continuación, midieron la capacidad de las células T para eliminar las células cancerosas. Para su sorpresa, descubrieron que la mayoría de los fármacos de quimioterapia no ayudaban mucho. Y los que sí ayudaban parecían funcionar mejor en dosis bajas que no mataban muchas células.
"Esto describe un nuevo concepto de lesión celular inmunogénica en lugar de muerte celular inmunogénica para el tratamiento del cáncer", dice Yaffe. "Demostramos que si se trataban las células tumorales en una placa, cuando se inyectaban de nuevo directamente en el tumor y se administraban inhibidores de los puntos de control, las células vivas y lesionadas eran las que volvían a despertar el sistema inmunitario".
Los fármacos que parecen funcionar mejor con este enfoque son los que causan daños en el ADN.
"Nuestros hallazgos encajan perfectamente con el concepto de que las "señales de peligro" dentro de las células pueden hablar con el sistema inmunitario, una teoría de la que fue pionera Polly Matzinger en los NIH en la década de 1990, aunque todavía no está universalmente aceptada", afirma Yaffe.
Eliminación del tumor
En estudios con ratones con melanoma y tumores de mama, los investigadores demostraron que este tratamiento eliminaba los tumores por completo en el 40 por ciento de los ratones. Además, cuando los investigadores inyectaron células cancerosas en estos mismos ratones varios meses después, sus células T las reconocieron y las destruyeron antes de que pudieran formar nuevos tumores.
Los investigadores también probaron a inyectar fármacos que dañan el ADN directamente en los tumores, en lugar de tratar las células fuera del cuerpo, pero descubrieron que esto no era eficaz porque los fármacos de quimioterapia también dañaban las células T y otras células inmunitarias cercanas al tumor. Además, inyectar las células dañadas sin inhibidores del punto de control tuvo poco efecto.
"Hay que presentar algo que pueda actuar como inmunoestimulante, pero también hay que liberar el bloqueo preexistente en las células inmunitarias", afirma Yaffe.
Yaffe espera probar este enfoque en pacientes cuyos tumores no han respondido a la inmunoterapia, pero primero se necesitan más estudios para determinar qué fármacos, y en qué dosis, serían más beneficiosos para los distintos tipos de tumores. Los investigadores también están investigando más a fondo los detalles de cómo exactamente las células tumorales lesionadas estimulan una respuesta celular T tan fuerte.
Fuentes, créditos y referencias:
“The injury response to DNA damage in live tumor cells promotes
antitumor immunity” by Ganapathy Sriram, Lauren E. Milling, Jung-Kuei
Chen, Yi Wen Kong, Brian A. Joughin, Wuhbet Abraham, Susanne Swartwout,
Erika D. Handly, Darrell J. Irvine and Michael B. Yaffe, 19 October
2021, Science Signaling.
DOI: 10.1126/scisignal.abc4764
Imagen: Investigadores del MIT han descubierto una nueva forma de activar el sistema inmunitario para que ataque a los tumores, lo que podría permitir el uso de la inmunoterapia contra más tipos de cáncer. Crédito: MIT News, con imágenes de iStockphoto